En el verano de 1954, los agentes judiciales Teddy Daniels (DiCaprio) y Chuck Aule (Ruffalo) son destinados a una remota isla del puerto de Boston para investigar la desaparición de una peligrosa asesina (Mortimer) que estaba recluida en el hospital psiquiátrico Ashecliffe, un centro penitenciario para criminales perturbados dirigido por el siniestro doctor John Cawley (Kingsley). Pronto descubrirán que el centro guarda muchos secretos y que la isla esconde algo más peligroso que los pacientes.
Burke Ryan (Interpretado por Aaron Eckhart) se ha hecho popular escribiendo libros de autoayuda en los que enseña a enfrentarse al dolor, pero es incapaz de seguir sus propios consejos. Tiene que volver a Seattle, la ciudad que abandonó al morir su mujer, para dar unas conferencias y cerrar un importante acuerdo publicitario. Allí conoce a Eloise (Interpretada por Jennifer Aniston), una florista desencantada con el amor que asiste a sus seminarios y que, poco a poco, se convierte en la única persona capaz de ayudarlo a superar sus problemas.
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