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Eve Macarro es una asesina entrenada por la Ruska Roma desde su infancia, la misma organización criminal encargada del adiestramiento de John Wick. En esta violenta historia de venganza, Eve intentará por todos los medios averiguar quién está detrás del asesinato de su padre. En su lucha por conocer la verdad, tendrá que atenerse a las normas de la Alta Mesa y, por supuesto, a las del Hotel Continental, donde descubrirá que existen secretos ocultos sobre su pasado.

Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en las profundidades de la Tierra: los aristocráticos y sofisticados vampiros y los brutales hombres-lobo (Lycans), cuya existencia siempre había formado parte del mundo de los mitos y las leyendas. Estas razas nocturnas son enemigas mortales y están condenadas a vivir en perpetua guerra hasta que sólo una de ellas sobreviva. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a Michael, un joven médico. Después de seguirlo por toda la ciudad, Selene entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, se interpone entre ellos y el médico. Mientras intenta salvar a Michael, descubre un plan de los Lycans para crear nuevas criaturas que combinen los poderes de ambas razas y carezcan de sus debilidades. Este proyecto, de hacerse realidad, favorecería a los Hombres-lobo.

En Estados Unidos, la infraestructura de ordenadores que controla todo tipo de comunicaciones, transportes y energías sufre un devastador parón por parte de un grupo terrorista. El cerebro que se esconde tras esta trama ha tenido en cuenta hasta el más mínimo detalle de este devastador plan. Con lo que no había contado era con John McClane (Bruce Willis), un policía de la vieja escuela que conoce una o dos cosas acerca de cómo frustrar amenazas terroristas, el hombre adecuado para este tipo de trabajos...